BAB I
PENDAHULUAN
I.
LATAR BELAKANG
Kimia medisinal
adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi, digunakan
umtuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul.
Batasan Kimia Medisinal
menurut Burger (1970) adalah:
Ilmu pengetahuan yang
merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan untuk memahami dan
menjelaskan mekanisme kerja obat.
Batasan Kimia Medisinal
menurut IUPAC (1974) adalah:
Ilmu pengetahuan yang
mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara
kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul.
Batasan Kimia Medisinal
menurut Taylor dan Kennewell (1981) adalah:
Studi kimiawi senyawa
atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan dan
melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis
serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha
mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang
tidak menguntungkan
II.
RUMUSAN MASALAH
- Apa pengertian modifikasi molekul ?
- Kenapa dilakukan modifikasi molekul ?
- Bagaimana cara melakukan modikasi molekul ?
III.
TUJUAN PENULISAN
Makalah ini dibuat dengan tujuan untuk mengasah dasar pembelajaran dalam
bidang kimia medisinal dalam melakukan
modifikasi molekul
yang baik dan benar.
BAB II
PEBBAHASAN
Modifikasi
molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan
aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat,
menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat,
memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan
meningkatkan aspek ekonomis obat.
Modifikasi
molekul pada umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”,
pembuatan pra-obat dan “obat target” dan modifikasi molekul yang telah di
ketahui aktifitas biologi nya.
A. Seleksi
atau Sintesis “Obat Lunak”
Salah satu tujuan
modifikasi molekul obat adalah menurunkan toksisitas dan efek samping obat atau
dengan kata lain mendapatkan obat dengan indeks terapetik atau batas keamanan
yang besar. Salah satu cara untuk mencapai hal tersebut adalah dengan seleksi
atau sintesis “obat lunak”.
Obat
Lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara
biologis, dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang
untuk pecah dalam tubuh, melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan
diramalkan, menjadi senyawa non toksik, yang secara biologis tidak aktif. Yang
ideal adalah obat lunak tersebut dapat diinaktifkan dalam satu tahap proses
metabolisme.
Menurut Bodor,
keuntungan penggunaan obat lunak antara lain adalah :
a. Meningkatkan
batas keamanan obat dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang
reaktif atau toksik.
b. Menghindari
pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif.
c. Menghilangkan
kemungkinan terjadinya interaksi obat.
d. Menyederhanakan
sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh system multi-komponen.
Penelitian pada
binatang percobaan menunjukan bahwa absorbsi oral obat-obat basa tertentu
kemungkinan dapat ditingkatkan dengan membuatnya menjadi garam-garam kuartener
“lunak”, dengan cara mereaksikan ester α-klorometil dengan gugus amino obat.
Garam yang terbentuk tidak seperti
dengan garam kuaternert normal lainnya, missal R-N+(CH3)3 dapat
melepaskan obat basa aktif setelah mengalami hidrolisis.
Garam kuartener
lunak mempunyai sifat fisik yang lebih mengutungkan dibanding bentuk basa atau
garamnya. Kelarutan garam kuartener lunak dalam air lebih besar dibanding garam
hidrokloridanya, tetapi yang lebih penting adalah sifat absorpsi diusus lebih
besar dibanding senyawa induknya. Kenaikan absorpsi tersebut disebakan garam
kuartener lunak mempunyai sifat seperti surfaktan, yaitu mampu membentuk misel
dan pasangan ion yang sukar terionkan dengan asam-asam empedu, sehingga dapat
menembus epitel usus secara lebih efektif. Sesudah diabsorpsi, pra obat secara
cepat dihidrolisis, melepaskan senyawa induk aktif.
B. Pembuatan
Pra Obat dan “Obat Target”
Pra-obat adalah
senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, di dalam tubuh akan
mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa induk
akif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor, menghasilkan efek farmakologis.
Pada umumnya pra obat adalah molekul aktif yang digabungkan dengan gugus
pembawa, melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dengan suatu
polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh
pra obat mengalami metabolisme (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan penghubung,
melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa.
Dalam pembuatan
pra obat harus diperhatikan factor-faktor berikut :
1. Hubungan
antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya melalui
ikatan kovalen.
2. Pra
obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk.
3. Sintesis
pra obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila hanya satu tahap sintesis,
dengan biaya yang murah.
4. Hubungan
antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat di pecah in vivo,yang
berarti pra obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel.
5. Gugus
pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara
farmakologis tidak aktif.
6. Pelepasan
senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk memjamin kadar obat
efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat.
Tujuan Utama
pembuatan Pra Obat :
1. Mengubah
sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan absorbs, distribusi,
metabolisme dan ekskresi obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan
ketersediaan biologis obat.
2. Meningkatkan
sifat kelarutan dan kestabilan obat.
3. Meningkatkan
kenyamanan pemakaian obat, misalnya menghilangkan bau atau rasa yang tidak
menyenangkan.
4. Menurunkan
toksisitas dan efek samping obat.
5. Meningkatkan
keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat.
6. Memperpanjang masa kerja obat.
Pembuatan obat
dapat dilakukan melalui cara-cara sebagai berikut :
1.
Pembentukan ester, hemiester, ester
karbonat, ester nitrat, amida, karbamat, asam hidroksamat, imin, basa Mannich
dan enamin, dari senyawa induk.
2.
Pemasukan gugus-gugus fungsi, seperti
azo, glikosida, peptide dan eter.
3.
Pembuatan polimer, garam, kelat, fosfamid,
asetal, hemiasetal dan ketal, dari senyawa induk.
Obat Target adalah
senyawa bioaktif yang dibuat dengan menggabungkan senyawa induk dengan pembawa
yang mampu membawa obat ke sel target secara selektif. Tujuan utama pembuatan
obat target adalah agar obat dapat berinteraksi secara spesifik dengan reseptor
atau sel target sehingga memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan
akibat reaksi obat dengan jaringan atau sel lain.
System pembawa
yang digunakan dalam membuat “Obat Target” dibagi 3 kelompok, yaitu :
1. Makromolekul
: albumin, antibody monoclonal dan glikoprotein.
2. Sel
: fibroblast.
3. Sintetik
: polimer sintetik, seperti polimer siklodekstrin dan metakrilikamid dan
liposom.
Contoh Obat
Target :
1. Primakuin
yang digabungkan dengan pembawa protein.
2. Konjungat
mitomisin-dekstran.
C. Modifikasi
molekul senyawa yang sudah diketahui aktivitas biologisnya
Modifikasi atau
manipulasi molekul adalah dasar pengembangan bahan kimia organic. Dasar
modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah
diketahui aktivitas biologisnya, kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari
homolog atau analognya.
Modifikasi molekul bertujuan untuk :
1. Mendapatkan
senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,
tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas dan efek samping lebih rendah, lebih
selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul
digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau
antimetabolit.
2. Menemukan
gugus farmakor penting (gugus fungsi) yaitu bagian molekul obat yang dapat
memberikan aksi farmakologi.
Menurut Schueler, modifikasi
molekul mempunyai beberapa keuntungan sebagai berikut :
1. Kemugkinan
besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis seupa dengan
senyawa induk, dibanding dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi
atau sintesis secara acak.
2. Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan
produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi.
3. Data yang didapat kemungkinan dapat membantu
penjelasan hubungan struktur dengan aktivitas.
4. Metode
sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghemat waktu
dan biaya.
5. Produksi
obat baru menjadi lebih ekonomis.
Menurut Lien, untuk
mencapai tujuan modifikasi molekul dapat dilakukan dengan cara sebagai berikut
:
1. Meningkatkan
absorpsi obat.
2. Mengoptimalkan
waktu distribusi obat.
3. Modifikasi
aktivitas intiristik farmakologis.
4. Memperkecil
biodegradasi obat.
5. Mengembangkan
penerimaan obat.
Dalam modifikas molekul, metode yang
digunakan sangat bervariasi, antara lain yaitu penyederhanaan molekul,
pengabungan molekul, pengubahan dimensi dan kelenturan molekul, serta mengubah
sifat kimia fisika molekul.
1. Penyederhanaan
Molekul
Dalam metode ini dilakukan
pemecahan,penyisipan atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar,
melalui proses sintetik yang sistematik, dan dievaluasi bagian struktur atau
prototype analognya. Pada umumnya dilakukan pada senyawa-senyawa produk alam,
seperti kokain, tubokurarin, morfin dan kuinin.
2. Penggabungan
Molekul
Pada metode ini dilakukan adisi
(penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk, melalui proses
sintesis dan kemudian dievaluasi prototype analog yang lebih kompleks.
3. Pengubahan
Dimensi dan Kelenturan Molekul
a. Penutupan
dan pembukaan cincin
b. Pembentukan
seri homolog
c. Pemasukan
ikatan rangkap
d. Pemasukan
pusat kiral
4. Pengubahan
Sifat Kimia Fisika Molekul
a. Substitusi
isosterik
Gugus isosterik
dan bioisosterik telah digunakan secara luas dalam modifikasi molekul obat,
tidak hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui tetapi juga
mendapatkan senyawa antagonis, seperti anti metabolit, antihormon, dan
antivitamin.
b. Mengubah
posisi atau orientasi gugus tertentu
Posisi gugus
tertentu pada cincin aromatic kadang-kadang sangat penting agar senyawa dapat
memberikan aktivitas biologis.
c. Pemasukan
gugus pengalkilasi
Gugus
pengalkilasi dapat membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat
pada tempat aksi obat, seperti AND atau enzim, dan menyebabkan masa kerja obat
menjadi lebih panjang. Pada umumnya terdapat pada senyawa antikanker tertentu,
seperti turunan nitrogen mustard
d. Modifikasi
melalui perubahan sifat elektronik
Beberapa gugus
kimia tertentu mempunyai dua efek elektronik penting yaitu efek induktif dan konjugatif.
Efek tersebut dapat mengubah sifat kimia fisika senyawa dan mempengaruhi
aktivitas biologisnya.
D. Contoh
Modifikasi Molekul
Contoh modifikasi
molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamide,
pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis
terhadap reseptor H2.
1. Pengembangan
Antibakteri Turunan Sufanilamid
Sulfanilamide
adalah senyawa antibakeri setempat, tidak diberikan peroral karena dapat cepat
dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa
yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral, seperti
sulfadiazine dan sulfametoksazol.
2. Pengembangan
antibiotika turunan penisilin
Benzilpenisilin
(Penisilin G) merupakan penisilin alami yang mempunyai spectrum sempit, hanya
efektif terhadap bakteri Gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase
yang dihasilkan oleh Staphylococcus aureus. Selain itu
benzilpenisilin juga tidak tahan terhadap asam lambung, sehingga untuk
pengobatan infeksi diberikan secara injeksi. Adanya gugus penarik electron pada
posisi α struktur benzilpenisilin, seperti penisilin V dan ampisilin, ternyata
dapat meningkatkan kestabilan senyawa terhadap hidrolisis asam lambung,
sehingga senyawa dapat diberikan secara oral.Gugus penarik electron tersebut
dapat menurunkan reaktivitas atau sifat nukleofil atom O rantai samping
amidakarbonil, untuk membukan cincin β-laktam, sehingga senyawa
tahan pada pengaruh asam.
3. Pengembangan
Senyawa Antagonis Reseptor Histamine H2
Histamin dapat
merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permebilitas pembuluh
darah dn sekresi mucus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah
reseptor histami H1, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat antihistamin
klasik. Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung gugus aromatic
lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom N basa; contoh : difenhidramin,
tripelenamin dan klortrimeton. Selain menimbulkan efek-efek ditas histamine
juga dapat meransang pengeluaran asam lambung. Obat ini tidak dapat dihambat
oleh antihistamin klasik, sehingga diduga histamine mempunyai reseptor yang
secara karakretistik berbeda dengan reseptor H1, yang
dinamakan reseptor histamine H2.Senyawa yang dapat
menghambat pengeluaran asam lambung dinamakan H2-antagonis.
Daftar Pustaka
Siswandono Soekardjo, Bambang. 2008 . Kimia Medisinal 1 . Airlangga
University Press. Surabaya (Hal : 313-336)
Siswandono Soekardjo, Bambang Soekardjo.Eds. Prinsip-Prinsip Rancangan
Obat,Surabaya : Airlangga University Press, 1998.
Komentar
Posting Komentar